Для того, чтобы реакция могла поддерживать сама себя, необходимо соответствующее «топливо», в качестве которого на первых этапах использовался изотоп урана.

Уран в природе встречается в виде двух изотопов — уран-235 и уран-238. При поглощении ураном-235 нейтрона в процессе распада выделяется от одного до трёх нейтронов:

U^{235} + n_0^1 \to U^{236} \to Kr^{92} + Ba^{141} + 3 n_0^1

Уран-238, напротив, при поглощении нейтронов умеренных энергий не выделяет новые, препятствуя ядерной реакции. Он превращается в уран-239, затем в нептуний-239, и наконец, в относительно стабильный плутоний-239.

Для обеспечения работоспособности ядерной бомбы содержание урана-235 в ядерном топливе должно быть не ниже 80 %, иначе уран-238 быстро погасит цепную ядерную реакцию. Природный же уран почти весь (около 99,3 %) состоит из урана-238. Поэтому при производстве ядерного топлива применяют сложный и многоступенчатый процесс обогащения урана, в результате которого доля урана-235 повышается.

Бомба на основе урана стала первым ядерным оружием, использованным человеком в боевых условиях (бомба «Малыш», сброшенная на Хиросиму). Из-за ряда недостатков (трудности получения, разработки и доставки) на данный момент не распространены, уступая более совершенным бомбам на основе других радиоактивных элементов с более низкой критической массой.